Fue fundado por dos compañeras de Santa Clara en 1231 e inaugurado en 1260, por lo que es uno de los monasterios de clarisas más antiguos de España. En 1255, D.ª. Mencía de Portugal favoreció su fundación al trasladarse las monjas de la Virgen del Páramo, que se instalaron en el edificio de los canónigos de Sancti Spiritus. Durante la Edad Media el monasterio estuvo muy vinculado a la familia Castañeda, llegando a ser abadesa del mismo D.ª. Beatriz Manrique. Está situado al sudeste de la ciudad y ocupa una gran extensión de terreno. Al edificio mudéjar de los siglos XIII y XIV se fueron añadiendo nuevas construcciones hasta el siglo XVII, cuando el monasterio conoció gran esplendor gracias a Sor Luisa de la Ascensión. Durante la francesada, en diciembre de 1811 se incautaron de todos los objetos de plata de la iglesia. Más tarde, por la desamortización de 1835, se expropiaron al monasterio todas sus propiedades y se trasladaron a éste las monjas del convento de Santa Isabel, que fueron exclaustradas. Con la Revolución de 1868, las monjas de Santa Clara tuvieron que abandonar el monasterio, quedando solamente la abadesa y una monja muy enferma, que falleció pocos días después. Se incorporaron al convento de la misma orden que había en Astudillo, donde permanecieron hasta 1870, año en que regresaron junto con las religiosas benedictinas de El Moral, en Palencia. El número actual de religiosas es reducido, en comparación con el que hubo en otros tiempos. El monasterio se caracteriza por haber tenido una vida ininterrumpida a lo largo de los siglos. Las monjas ocupan la parte del mediodía y poniente, donde hay celdas para sesenta religiosas.
En 1999 comenzaron las obras, financiadas por la Junta de Castilla y León, para el saneamiento de humedades en la parte externa de la iglesia conventual. A esta primera intervención siguieron otros proyectos de restauraciones y mejoras, y lo que al principio iba a ser una pequeña obra se convirtió en un gran proyecto. Con una inversión que ha alcanzado los 300.000 €, la Junta ha conseguido paliar uno de los problemas más graves que afectaba al edificio: el agua que corre por el subsuelo ha afectado al monumento, por lo que hubo que levantar la pavimentación. Aprovechando el desalojo de las paredes, se restauró el retablo mayor, los dos laterales y dos de las capillas, y se incorporó una peana nueva a la Virgen de la Piedad. También se rehabilitó la fachada y las dos puertas de entrada, decapadas en Valladolid. Los trabajos se complicaron por la situación de la iglesia, cuyo subsuelo inundaban las aguas de un río cercano y las recientes obras de los colectores de la localidad. En un primer momento, se pensó dar solución al problema de humedad de los muros del templo con la instalación de una cámara bufo por la parte externa del edificio. Después se comprobó que las aguas inundaban toda la cimentación de la iglesia al profundizar para instalar un sistema de calefacción: a cincuenta centímetros del suelo por el perímetro de la iglesia, había agua que no se podía eliminar, y los mismos arquitectos, sorprendidos, no podían explicarse su cimentación. A pesar de estos inconvenientes, los trabajos terminaron y, el 27 de junio de 2002, el Obispo de Palencia, Rafael Palmero, consagró el nuevo Altar. Los peregrinos ya no encontrarán sus puertas cerradas.
Quedan muy pocos restos de la primitiva fábrica del siglo XIII y están disueltos por construcciones posteriores, principalmente de los siglos XV al XVII. La entrada pública al monasterio, al norte, da acceso a un patio soportalado descubierto que abre paso a las puertas del convento, al torno, al locutorio, a la casa de la demandadera, a la hospedería y al museo. Cerca de la entrada está el Pozo de la Salud o de los Peregrinos, así llamado porque servía para calmar la sed de los peregrinos a Santiago, aunque también proporcionaba agua a las personas que vivían alrededor del patio. Tradicionalmente se considera que está exactamente en el centro del Camino de Santiago. El pozo fue construido en ladrillo en el siglo XVII; está cerrado por dos rejas, la exterior del siglo XX y la interior del XVIII, y rematado en el exterior por una cabeza de carnero de piedra, quizás del siglo XVIII, que parece ser un canecillo aprovechado para adornar el pozo y relacionarlo con la Fuente de la Salud. En el otro extremo del patio está el locutorio bajo, uno de los cinco que tuvo el monasterio; la reja doble, de hierro forjado, es del siglo XVI. Junto a él está el torno, cuya entrada está rematada por el antiguo escudo franciscano de las cinco llagas de Cristo. A su lado está la Puerta Reglar, que da paso al monasterio, y después la tienda y el pequeño pero interesante museo, abierto al público desde 1987, en el que se exponen diversas obras de arte y curiosos objetos cotidianos conservados por la comunidad a lo largo de los siglos.
La primitiva iglesia del monasterio, al levante, estaba dedicada al Espíritu Santo, y sobre ella se construyó la actual, en el más puro estilo del renacimiento clásico, entre 1614 y 1621 por Sor Luisa de la Ascensión mediante un donativo de Felipe III (1598-1621) y las rentas que concedió Felipe IV (1621-1665), así como regalos de las esposas de ambos. Construida en sillería, la iglesia es de una nave, con bóveda de cañón con lunetos y cúpula en el crucero con yeserías planas, y varias pequeñas capillas hornacinadas. El retablo mayor, barroco, se construyó hacia 1620 en tres cuerpos con columnas salomónicas y pinturas y esculturas de alto valor artístico dispuestas en perfecta simetría. Presidido por una imagen gótica de la Inmaculada (siglo XV), tiene otra de Santa Clara y cuatro grandes lienzos de la escuela manierista italiana, del primer tercio del siglo XVII (la Ascensión de Jesucristo, la Oración en el Huerto, el Martirio de Santa Úrsula y las Once Mil Vírgenes, y el Rey David Penitente), así como seis ángeles tonantes napolitanos, varias imágenes más y una interesante predela de ocho pequeñas tallas con relicarios. En los muros laterales hay sendos cuadros de los Estigmas de San Francisco y San Buenaventura.
En un brazo del crucero hay un mausoleo de alabastro que contiene los restos de D.ª Aldonza Manrique, condesa de Castañeda, quien hizo varias donaciones al monasterio en bienes inmuebles y en efectivo y fundó dos capellanías en el monasterio; las figuras y escudos nobles (siglo XVI) son de piedra caliza y alabastro y están primorosamente tallados. En la iglesia también destacan la sillería del coro (siglo XVI), de nogal, y una Inmaculada gótica del siglo XVI. En una arqueta, situada en una hornacina del coro bajo, reposan los restos de la sor Luisa de la Ascensión, la célebre monja de Carrión, gran restauradora del Monasterio.
En el muro que separa la iglesia del coro se encuentra un monumental panel bellamente decorado con azulejos de Talavera de excelente factura, realizado entre 1614 y 1619 quizás por Alonso de Figueroa, dedicado a la Orden de San Francisco. La estructura arquitectónica es clasicista (pilastras cajeadas, frontones triangulares y curvos, piñones), pero aparecen ya algunos elementos barrocos (piñón central y su frontón con volutas, decoración con guirnaldas). La ornamentación de fondo es manierista, destacando el florón principal, y la monocromía azul se alegra con discretos toques amarillos. El mismo autor, Figueroa, realizó también, por encargo de sor Luisa de la Ascensión, el revestimiento de la bóveda y los muros de la pequeña ermita de San Juan. En el monasterio se conservan también varios fragmentos de frontales que pueden ser de Figueroa o de Fernández Marqués.
Probablemente lo más sobresaliente que alberga la iglesia son un Crucifijo y una Piedad, obras de Gregorio Fernández por las que Sor Luisa de la Ascensión tenía una gran devoción. Ambas piezas tienen un vigoroso realismo, con expresión maravillosa de gran patetismo y delicadeza en las actitudes y los pliegues de las vestiduras. El Crucifijo, esculpido en 1627 para la condesa de Triviana, se lo regaló ésta a las clarisas de Carrión, y es el prototipo del famosísimo Cristo de la Luz, llamado La Perla de Gregorio Fernández. La Piedad, de hacia 1620, se la regaló, al parecer, Felipe III. Estuvo dentro de la clausura, en la ermita de Sor Luisa, hasta 1945, cuando salió en procesión por primera vez, y sólo ha salido tres veces más, siempre de forma excepcional (la última, en 1998), pues es una imagen de fondo de retablo (por detrás es plana).
En el lado de la Epístola está el retablo de la Virgen del Consuelo (siglo XVIII), con una talla policromada de la misma (siglo XVI) en la que se representa a la Virgen embarazada con el vientre transparente mostrando al Niño en su interior; se cree que esta imagen procede de América. El retablo del Espíritu Santo (1568) está presidido por una tabla de la Sagrada Familia, a la que rodean otros santos y una Inmaculada; al parecer, la pintura del ático (La Venida del Espíritu Santo) no pertenecía al retablo y se añadió posteriormente.
La portada, de cantería, se encuentra al lado del Evangelio (norte) y está dividida verticalmente en dos cuerpos, con pilastras dóricas en el inferior y corintias en el superior. La iglesia al principio tenía tres puertas, pues estuvo dedicada al Espíritu Santo, a San Blas y a Santa Clara; actualmente uno de los arcos está cegado. La meritoria fachada contiene varias estatuas desfiguradas entre las que se distinguen la Purísima y San Francisco. Las muchas cruces que hay en toda la fachada se deben a la devoción que Sor Luisa de la Ascensión tenía por la Pasión de Jesucristo y los Dolores de María.
En la vasta huerta del monasterio, cerrada por altas tapias de ladrillo, está la ermita de Santa María, llamada ermitilla de Sor Luisa por ser debida a ella, hoy convertida en museo, donde se conservan las cruces y cadenas de hierro que usaba en sus penitencias, y donde tenía sus éxtasis y arrobamientos. En ella había un altar de madera con una imagen de Nuestra Señora de la Piedad, regalo de Felipe III, y cuadros en cobre, lienzo y madera representando a San Pedro, San Francisco y los Apóstoles. Hoy se conservan piezas de notable valor artístico: doce cuadros que representan a los doce Apóstoles; varios cuadros más, destacando uno del apóstol San Pedro, de impresionante realismo, otro de San Antonio, otro de Cristo Rey y dos del Ecce Homo; varios trípticos, como uno que representa a la Virgen y el Niño con San Joaquín y Santa Ana y otro que representa a la Inmaculada con San Juan Apóstol y San Antonio de Padua; etcétera.

Clara de Asís (en italiano Chiara d'Assisi) nació en Asís (Italia) el 17 de marzo de 1194 y falleció en la misma ciudad el 11 de agosto de 1253. Su verdadero nombre era Chiara (Clara) Provolone. Era la hija mayor del matrimonio formado por Bartolomé Provolone y Ortulana Di Arezzo, y tenía una hermana, Inés, quien, al igual que Clara, también fue santa años después.
Fue seguidora fiel de San Francisco de Asís con el que fundó la segunda orden franciscana o de hermanas clarisas. Su familia quería obligarla a casarse con Paolo Di Gandria, caballero cruzado natural de Perugia. Pero Clara huyó de su casa y abandonó la vida de noble y se estableció en el monasterio de San Damián hasta su muerte.
Santa Clara de Asís fue la primera mujer en escribir una regla y recibir aprobación del Papa. Hoy sus restos descansan en el protomonasterio de Asís. Fue canonizada un año después de su fallecimiento por el Papa Inocencio III.
Su fiesta litúrgica es el 11 de agosto. Santa Clara de Asís es patrona de la televisión.